Да би се оправдала обавезна, масовна вакцинација, клиничке студије треба да нас увере да је вакцина пре свега безбедна, затим да превенира развој тешке клиничке слике уколико до инфекције ипак дође, и да спречава могућност даљег ширења вируса. Такође, требало би да нам пруже информацију колико дуго ће нас вакцином индукован имунитет штитити… месец, шест месеци, годину? Нарочито, ако се ради о потпуно новој, тзв. мРНК вакцини [1], платформи на којој се ради већ низ година, а до децембра 2020. неодобреној за примену на људима. У супротном, ово неће бити науком оправдано превентивно средство већ „руски рулет“.
Па кренимо редом, шта за сад знамо?
ЕФИКАСНОСТ
Вакцина ефикасна преко 90% само седам дана након примене друге дозе и ужурбано подношење захтева за добијање дозволе за регистрацију и масовну дистрибуцију. Сензационалистички објављен селективно издвојен податак о „ефикасности“ пре него је клиничка студија и завршена, пре него су стручној јавности презентовани сви до овог тренутка расположиви резултати. До недавно, научни закључци су се евалуирали у рецензираним медицинским часописима, у њима бивали подвргнути опсежном стручном испитивању – од тога како је дизајнирана сама студија, која популација је укључена у студију, шта студија прати, претпоставке, како су обрађени резултати, донети закључци итд, а не путем сензационалних саопштења компанија у медијама (са очекивањем да верујемо у независност студија фармацутских кућа).
До децембра 2020. нема резултата о тако високој ефикасности приликом истраживања хуманих мРНК вакцина (до сада се радило на развоју мРНК вакцине против беснила, зика вируса, ХИВ-а, инфлуенце…). Неке од студије су прекидане у почетним фазама и због недовољног титра антитела, недовољно су испраћене све компоненте имуног одговора, а обзиром да су досадашња истраживања углавном била на експерименталним животињама (која су у случају са актуелном вакцином прескочена) дугорочна безбедност након вакцинације код људи није ни могла бити утврђена.[2] Примећено је нпр. да се титар антитела након мРНК вакцине на неки патоген одржава током праћења, нпр. цитомегаловирус, док се на други јако брзо губи – нпр. на вирус инфлуенце.[3] Професор Yossi Karko, који надгледа истраживања вакцина на Hadassah универзитетском медицинском центру у Јерусалиму, управо скреће пажњу на могућност прекратког трајања имунитета након мРНК вакцине, што може правити додатни проблем – вакцинисани мисли да је заштићен и безбедан, а у ствари није.[4] Ми заправо још увек не знамо колико траје имунитет након природне инфекције актуелним SARS-CoV-2 вирусом, и у којој мери зависи од титра антитела. Прелиминарни резултати неких студија су показали да титар антитела након природне инфекције коронавирусом брзо опада[5], а чиме није доказано да те особе више нису имуне на вирус.
А Шкако се мерила објављена ефикасност од преко 90% код најављене мРНК COVID -19 вакцине? Што раније након вакцинације. На сајту самог BioNТech-a можемо наћи информацију да очекују варирање степена ефикасности са протоком времена.[6] До седмог дана након друге дозе вакцине (28. дан од прве дозе) PCR тестом потврђено је да је 170 испитаника оболело од корона вируса, 162 у плацебо и 8 у групи вакцинисаних.[7] У студији критеријум за дијагностиковање COVID-19 је присуство типичних симптома, потврђено позитивним PCR тестом.[8] Са друге стране, досадашњи подаци говоре да је једна од 5 особа са корона вирусом асимптоматска, а једна од 5 особа оболелих од COVID-19 лажно негативна на PCR-у[9] (непоузданост PCR теста нећемо овом приликом евалуирати). Из истог разлога, известан проценат испитаника је могао, пре укључивања у студије и пре вакцинације, прележати COVID-19 асимптоматски, PCR лажно негативан, без детектабилних антитела у тренутку тестирања, а да је имун, независно од примљене вакцине. Не заборавимо да је престижни часопис Nature у јулу 2020. објавио студију која је анализирала Т-ћелијски имунитет код особа које нису биле изложене актуелном SARS-CoV-2 вирусу, а које су прележале или SARS 2003. године или неки други од 5 познатих хуманих коронавируса.[10] Студија је показала да су антитела на SARS-CoV ретко перзистирала дуже од 2 године (најчешће пар месеци), док су специфичне меморијске Т-ћелије детектоване и 10 година након инфекције, при том показујући могућност унакрсног Т-ћелијског имунитета на актуелни SARS-CoV-2 вирус. Обзиром да немамо увид у резултате актуелне студије за мРНК вакцину, нисмо сигурни да ли је све претходно наведено укалкулисано у објавњени резултат о неочекивано високој ефикасности.
На питање да ли вакцина спречава даље ширење вируса одговор је: студије нису креиране да утврде да ли вакцинисани може даље да преноси вирус.[11] Колики ће проценат асимптоматских, или особа са блажом клиничком сликом бити међу вакцинисанима и да ли ће они моћи да преносе вирус – не зна се. Нема доказа да они неће бити преносиоци заразе.
БЕЗБЕДНОСТ
Колико можемо говорити о безбедности вакцине 28 дана након прве, а недељу дана након друге дозе? На основу до сада обрађених 8000 исптаника из групе вакцинисаних Фајзеровом вакцином, изнет је податак да од нежељених дејстава, поред бола и локалне реакције на месту инокулације, 3.8% вакцинисаних пријављује главобољу градус 3 (градус 3 подразумева јаку), 2% умор градус 3, и један од 8 оболелих је имао тешку клиничку слику COVID-19; док код вакцинисаних Модернином вакцином умор пријављује чак 9.7%, бол у мишићима 8.9%, болове у зглобовима 5.2% и главобољу 4.5%.[12] Када су ова нежељена дејства анализирана према старости испитаника, добијени резултати су указивали да је млађа популација чешће имала наведена нежељена дејства. Такође нежељена дејства су израженија након друге дозе.[13]
Многе фармацеутске куће су претходних година одустајале од истраживања како мРНК вакцина, тако и од потенцијалне употребе мРНК у терапеутске сврхе због комплексности фармакодинамике/фармакокинетике стране мРНК у људском организму. Управо је и Модерна[14], не тако давно одустала од претходно сензационално најављиване мРНК терапије за Криглер-Најаров синдром.[15] Досадашње студије мРНК вакцина указују на могуће нежељене ефекте који захтевају позорност: покретање хроничне системске инфламације (која је повезана са многим болестима данашњице – од хроничног умора и главобоље, преко срчаних болести, дијабетеса, можданог инсулта, артритиса…); могућност настанка аутоантитела и индуковање јаке интерферон I реакције, што заједно води развоју аутоимуних болести; затим ADE – антитело зависна инфламација (када субоптимална антитела уместо да неутралишу, она као Тројански коњ олакшавају улазак вируса у одређене ћелије и потпомажу инфекцију ).[16] Занимљиво, наведена ADE примећена је до сад и код SARS-CoV и MERS-CoV инфекције и in vitro и in vivo. Као што видимо, нека нежељена дејства (локална инфламаторна реакција, фебрилност, ADE) се развијају непосредно по вакцинацији, док друга захтевају дужи временски период праћења, па површно гледано може деловати да нису повезана са вакцином (хронична системска инфламација, аутоимуне болести, могућ онкогени потенцијал). До сада нису таргетирани предиспонирајући фактори за развој наведених нежељених ефеката, нити је познат проценат људи који би био склон овим реакцијама. Узмимо у обзир да број особа са дисхармоничним имунитетом није мали – само у Америци, око 50 милиона особа има неку алергијску, а преко 20 милиона неку аутоимуну болест .[17]
Још један од проблема мРНК вакцине је нестабилност и брза деградација мРНК молекула, што отежава како чување и транспорт (захтева нпр. хладан ланац и до -70*С) тако и дистрибуцију садржаја вакцине од места инокулације до циљаних ћелија. Како наводи Norbert Pardi, специјалиста за мРНК вакцине са Универзитета Пенсилванија, сам молекул се брзо разграђује, што утиче на смањену производњу протеина/антигена који кодира, а самим тим и на количину жељених антитела. Поред тога, само присуство страног РНК изван ћелије у људском организму може да покрене имуни одговор, независно од имуне реакције на антиген који кодира. „Ако убризгате страну РНК у људе, или животиње, можете изазвати веома озбиљан инфламаторни одговор, што је управо одбрамбени механизам наших тела од вируса који могу да користе ДНК или РНК за складиштење својих генетских информација.“ Садашња вакцина овај проблем покушава да превазиђе употребом липидне нанопартикуле (LNP) која треба да штити молекул мРНК од ензимске разградње изван ћелије. Тако је у недавној студији на животињама за мРНК вакцину против вируса инфлуенце – пре употрбе LNP-а добијен инсуфицијентан имуни одговор, да би применом LNP-а био изазван робустан имуни одговор, али су и нежељена дејства била израженија. Изражена реакција на месту убода и повишена температура након вакцине могу бити управо последица инфламаторне реакције на LNP. Поред осталог, LNP олакшава дистрибуцију вакцином унете мРНК лимфним системом, што такође захтева опсежнија истраживања и безбедносна праћења. Један од састојака LNP-а је полиетилен гликол (PEG), на који одређен проценат људи има створена антитела (према проценама у америчкој популацији и до 70%), што код ових особа може утицати како на смањење ефикасности вакцине, тако и на развој алергијских реакција.[18] Пегилизовани LNP продужава полуживот мРНК, како у циркулацији пре уласка у ћелију, тако и након синтезе антигена у ћелији, али омогућава и пролазак преко високоселективне крвно-мождане барије и доспевање вакциналне мРНК у ткиво нервног система.[19] Стиче се утисак да је баланс на клацкалици ефикасност/безбедност код мРНК вакцина јако тешко постићи.
Даље, ако се осврнемо на профил испитаника, у трећој фази клиничког испитивања укључене су и особе са хроничним – и хронично – инфективним болестима, али само уколико је прегледом, лабораторијским анализама и увидом у историју болести показано да су у стабилној фази.[20] Имунокомпромитоване и особе на имуносупресивној терапији су искључне из студије. Важно је нагласити да се у самој студији наводи да обзиром да не располажу подацима о безбедности мРНК вакцина када је у питању хумани репродуктивни систем – код жена репродуктивне доби се пре вакцинације анализом beta-HCG искључивала могућа трудноћа, а код оба пола се инсистира на сигурној контрацепцији најмање до 4 недеље након последње дозе вакцине. Такође, студија није креирана да прати могућност паралелне вакцинације редовним вакциналним програмом, што се све мора узети у обзир кад се разматра масовна вакцинација.
И на крају, шта са онима који су већ прележали COVID-19 као симптоматски… асимптоматски…симптоматски, а непотврђени PCR-oм…асимптоматски са позитивним PCR-ом…асимптоматски са антителима….симптоматски, потврђени PCR-ом, али без детектабилних антитела… и друге могуће комбинације. Ко од њих треба да буде у реду за вакцину? Какав ефекат вакцна има на њихов имунитет? Да ли вакцина може имати нежељена дејства у овој, сад већ великој популацији особа које су преболеле COVID-19? Зашто је један од вакцинисаних у студији развио тешку клиничку слику COVID-19? Да ли се радило о претходно поменутој ADE реакцији? Да ли је искључена могућност развоја „цитокинске олује“ (несразмерно јак и неконтролисан имунски одговор, са следственим тешким оштећењем органа, у овом случају плућа, и високим морталитетом) ако дође до природне инфекције поствакцинално? [21]
Идеја о претварању своје ћелије у фабрику у којој ће се производња диктирати споља унетом мРНК-рецептуром је фантастична замисао, али у пракси много сложенији процес него што се и замислити може. Као што из приложеног текста видимо, ни ефикасност ни безбедност најављиваних мРНК вакцина нису још увек доказане, а да не говоримо да нема никаквих гаранција да вакцинисани неће даље ширити заразу. Како је до тренутка писања овог текста мРНК вакцину током клиничког испитивања примило преко 70 000 људи, а започета је и масовна вакцинација грађана у неким земљама, на етички дискутабилан начин и уз „горак укус у устима“ можда ћемо и добити одговоре на нека од наших питања.
РЕФЕРЕНЦЕ
[1] Шта је мРНК вакцина? Упрошћено, мРНК вакцина је синтетисана копија дела вирусне РНК који садржи упутство за синтезу одређеног вирусног антигена. Вакцином унета мРНК у рибозомима циљаних ћелија кодира производњу вирусног антигена који потом треба да стимулише имуни одговор – производњу антитела и активацију Т—ћелијског имунитета… Након синтезе антигена унета мРНК би требала да подлеже разградњи. Овај текст се у првом реду бави анализом најављене BioNTech&Pfizer BNT162b2 – мРНК вакцине против SARS-CoV-2 вируса, са освртом и на Moderna мRNA 1273 вакцину.
[2] Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines — a new era in vaccinology Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr; doi: 10.1038/nrd.2017.243.
[3] https://nature.com/articles/d41587-020-00022-y
[4] https://jpost.com/health-science/hadassah-research-head-raises-questions-about-mrna-vaccine-safety-650803
[5] https://nejm.org/doi/full/10.1056/nejmc2025179
[6] https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/pfizer-and-biontech-announce-vaccine-candidate-against-covid-19
[7] https://pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine
[8]https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf
[9] https://healthline.com/health-news/20-percent-of-people-with-covid-19-are-asymptomatic-but-can-spread-the-disease#No-COVID-19-symptoms-doesnt-reduce-risk
[10] Le Bert N., Tan A.T., Kunasegaran K. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature. 2020;584:457–462.
[11] Lee, W.S., Wheatley, A.K., Kent, S.J. et al. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nat Microbiol 5, 1185–1191 (2020).
[12] https://pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine
[13] https://prevention.com/health/a34833921/coronavirus-covid-19-vaccine-side-effects/
[14] https://statnews.com/2017/01/10/moderna-trouble-mrna/
[15] Криглер-Најаров синдром је ретко, наследно обољење, где услед абнормалности гена који кодира ензим за коњугацију билирубина, долази до поремећаја метаболизма билирубина и његове повећане концентрације у серуму
[16] https://gene.com/stories/autoimmune-disease-101
[17] https://aafa.org/allergyfacts
[18] Yang Q, Jacobs TM, McCallen JD, Moore DT, Huckaby JT, Edelstein JN, et al. . Analysis of pre-existing IgG and IgM antibodies against polyethylene glycol (PEG) in the general population. Anal Chem. (2016) 88:11804–12. 10.1021/acs.analchem.6b03437
[19] Jena L, McErlean E, McCarthy H. Delivery across the blood-brain barrier: nanomedicine for glioblastoma multiforme. Drug Delivery Transl Res (2020) 10(2):304–18. 10.1007/s13346-019-00679-2
[20] Ciabattini А, Garagnani P, Santoro F et al. Shelter from the cytokine storm: pitfalls and prospects in the development of SARS-CoV-2 vaccines for an elderly population
[21] https://statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/
Коментари на чланак